Diagnóstico molecular de paquioniquia congénita

Molecular diagnosis of congenital pachyonychia

Autores | Contacto

Manzur Graciela1,2, Natale  Mónica 1, Gasibe  Mariana 1,2, Mistchenko Alicia1, Profilo Lorena1,2, Quintana Carrizo María Victoria2, Valinotto Laura 1,3, Mássimo José Antonio 2.

1 Centro de Investigaciones en Genodermatosis y Epidermolisis Ampollar. (CEDIGEA). Facultad de Medicina. UBA. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

2 Servicio de Dermatología, Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

3 Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET).

Contacto del autor: Graciela Beatriz Manzur.

E-mail: cedigea.med@gmail.com

Servicio Dermatología Hospital de Niños Dr. R. Gutiérrez. Gallo 1330, 1425 CABA Argentina.

Teléfono: +541149629212 int 314.

Conflictos de interés: los autores declaran que no existen conflictos de interés.

Resumen | Palabras Claves

Resumen

La paquioniquia congénita (PC) es una genodermatosis poco frecuente, caracterizada por presentar queratodermia palmoplantar dolorosa y debilitante, uñas hipertróficas, hiperqueratosis folicular, quistes epidérmicos, leucoqueratosis oral y ocasionalmente hiperhidrosis, ronquera y dientes natales. Está asociada a mutaciones heterocigotas en los genes que codifican queratinas 6a, 6b, 6c, 16 y 17.

Se presenta una familia con dos miembros en dos generaciones afectados por PC: un niño de 2 años de edad con alteración de la coloración, hiperqueratosis de las 20 uñas, con dolor periungueal, múltiples pápulas foliculares color piel en tronco, con antecedente de dientes natales y su madre, con alteración del esmalte dentario, distrofia hipertrófica de las 20 uñas, cromoniquia, queratodermia plantar dolorosa y múltiples esteatocistomas de distribución generalizada.

En ambos, se realizó el diagnóstico molecular por secuenciación masiva de exoma clínico, el cual confirmó el diagnóstico clínico y permitió determinar inequívocamente el tipo de PC en el niño, motivo de ésta presentación.

Palabras clave: citoqueratina, distrofia ungueal, esteatocistoma, paquioniquia.

Abstract

Pachyonychia congenital (PC) is a rare genodermatosis characterized by painful palmoplantar keratoderma, hypertrophic nail dystrophy, follicular hyperkeratosis, epidermal cysts, oral leukokeratosis and, less commonly, palmoplantar hyperhidrosis, hoarseness and natal teeth. PC is caused by mutations in keratin 6a, 6b, 6c, 16 and 17 genes.

We report a family with two members in two generations affected by PC: a two-year old boy, presenting abnormal pigmentation and hyperkeratosis of the 20 nails, perionychium pain, multiple skin-colored follicular papules on the trunk and natal teeth. His mother has dental enamel defects, hypertrophic dystrophy of the fingernails and toenails, chromonychia, painful plantar keratoderma and generalized steatocystoma multiplex.

We performed the molecular diagnosis by clinical exome massive sequencing which allowed us to confirm the clinical diagnosis and to determine the specific type of PC in our patient.

Keywords: cytokeratin, nail dystrophy, pachyonychia, steatocystoma.

Artículo | Referencias

Introducción

La paquioniquia congénita (PC) es una genodermatosis poco frecuente, se estima que existen entre 5000 y 10000 personas afectadas en el mundo. El Registro Internacional de PC ha registrado 535 casos con mutación confirmada y 600 casos con sospecha clínica.1,2

Esta afección fue reportada por Muller y Wilson en 1904 3, por Jadassohn y Lewandowski en 1906 4 y posteriormente por Jackson y Lawler en 1951 5, describiendo como característica principal la queratodermia plantar dolorosa y debilitante, uñas hipertróficas, hiperqueratosis folicular, queratodermia palmar, quistes epidérmicos, leucoqueratosis oral y ocasionalmente hiperhidrosis, ronquera y dientes natales. A partir de la década del 90, con la emergencia de los estudios de genética molecular, distintos genes fueron asociados a la enfermedad. Fueron Munro y col. en 1994 6, quienes determinaron que un grupo de genes de queratina estaban asociados en una gran familia escocesa con PC.

Finalmente, Bowden y McLean en 1995 7,8 y Smith en 1998 9, identificaron mutaciones heterocigotas patogénicas en los genes que codifican queratinas 6a (KRT6A-OMIM 148041), 6b (KRT6B-OMIM 148042), 6c (KRT6C-OMIM 612315), 16 (KRT16-OMIM 148067) y 17 (KRT17-OMIM 148069). Los primeros tres se ubican en el cromosoma 12q13.13, mientras que los dos últimos en 17q21.2.

El modo de herencia es autosómico dominante con penetrancia completa y expresividad variable; siendo en el 40% de los casos ocasionada por mutaciones de novo 10.

Anteriormente se clasificaba a la PC en Tipo 1 o de Jadassohn-Lewandoswky (queratosis folicular, leucoqueratosis oral y disfonía) y en Tipo 2 o de Jackson-Lawler (quistes pilosebáceos, dientes natales y alteraciones pilosas). Dicha clasificación ha caído en desuso por la gran superposición clínica y en la actualidad se clasifican en cinco tipos (PC-6a, PC-6b, PC-6c, PC-16 y PC-17)según el gen donde se encuentre la mutación causante de la enfermedad 11. En aquellos pacientes con fuerte evidencia clínica en los que no se hayan realizado análisis moleculares o no se haya detectado una mutación en ninguno de los genes mencionados, se lo clasificará como PC-U.

En cuanto al tipo de mutaciones descriptas, la mayoría son de tipo missense, o pequeñas inserciones o deleciones, que producen una alteración en la síntesis de las queratinas.

Esto desestabiliza la red de filamentos intermedios dentro de las células epiteliales, afectando al citoesqueleto, produciendo la fragilidad celular, el deterioro de las interacciones proteína/proteína y citólisis, lo que finalmente se traduce en trastornos cutáneos.12,13  Debido al tipo específico de mutación, así como otros factores genéticos y/o ambientales, las características clínicas de las PC pueden variar entre las familias y dentro de ellas.

Una de las principales características fenotípicas es la distrofia ungueal, la cual puede comenzar en forma precoz, es de gravedad variable, las uñas de los pies suelen estar más comprometidas que la de las manos y no siempre compromete las 20 uñas. La distrofia ungueal hipertrófica predomina en los dos tercios distales de la uña; esto trae dolor y malestar a los pacientes. Se puede asociar a fragilidad ungueal, perionixis crónica y sobreinfecciones bacterianas o micóticas.

La queratodermia plantar o palmoplantar focal es el síntoma predominante de la PC y suele acompañarse de hiperhidrosis, conformación de fisuras y vesículas causando dificultad en la deambulación. El dolor plantar es intenso, con un efecto negativo en la calidad de vida. Se desconoce el origen del dolor, aunque probablemente esté relacionado con la formación de ampollas en la profundidad, debajo de la hiperqueratosis que se desarrolla en los puntos de presión de la superficie plantar.

Es frecuente, también, la presencia de esteatocistomas (lesiones hamartomatosas originadas en la unión pilosebácea) y quistes vellosos en tronco y miembros.

Éstos son nódulos, de consistencia elástica, color piel o con leve tinte amarillento con contenido oleoso, ubicados preferentemente en el tronco, en la parte proximal de extremidades y en las axilas, aunque también pueden aparecer en cara, cuello y genitales.

Si bien se han descrito casos desde el nacimiento, los esteatocistomas se manifiestan en la adolescencia debido al estímulo androgénico. La mayoría de las lesiones son asintomáticas, pero pueden sufrir inflamación e infecciones recurrentes. Todas las manifestaciones mencionadas anteriormente suelen ser evidentes a la edad de 10 años.14 En los casos producidos específicamente por mutaciones en el gen KRT17 los dientes natales pueden ser la manifestación inicial característica. 15

Hasta la fecha, el tratamiento de los pacientes está dirigido a mejorar la calidad de vida, no existiendo por el momento un tratamiento específico que revierta la sintomatología. En nuestra experiencia, cada paciente puede presentar distintas manifestaciones con diferentes grados de severidad, por lo que deben plantearse planes de tratamiento individuales.

Serie de casos

Se describen 2 casos pertenecientes a distintas generaciones de una misma familia que consultan en el Centro de Investigación en Genodermatosis y Epidermolisis Ampollar (CEDIGEA) y Servicio de Dermatología del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

En cada caso se realizó anamnesis, examen físico completo, estudios complementarios, iconografía y estudio molecular por secuenciación masiva de exomas clínicos.

Caso 1: niño de 2 años y 3 meses de edad, embarazo por inseminación artificial, gemelar doble coriónico, NPT/PAEG, traído a la consulta por distrofia y cambio en la coloración de las uñas. Presentó dientes natales, sin otras manifestaciones físicas al nacer. Al mes de vida comenzó a tener cambios en la coloración de las uñas, las cuales se fueron engrosando, presentando ya, al cuarto mes, 4 uñas comprometidas. En la consulta se observó la afectación de las 20 uñas, algunas con mayor compromiso, con alteración de la coloración e hiperqueratosis de las uñas de los pies (Foto 1a y 1b), engrosamiento y cambio de coloración de las uñas de las manos (Foto 1c y 1d) y dolor periungueal. Presentaba además múltiples pápulas foliculares color piel en tronco (Foto 1e). Su madre, tío materno y abuela materna también presentaban manifestaciones.

Caso 2: la madre del niño, de 44 años de edad, presentaba engrosamiento de las uñas desde el nacimiento y queratodermia plantar focal desde los 6 años de edad. Desde los 3 años refería haber presentado pequeños quistes en el rostro, que aumentaron de tamaño sensiblemente con la menarca, generalizándose, con predominio en vulva, axila y tórax (Fotos 2a, 2b, 2c, 2d), los cuáles, sufrían infecciones bacterianas recurrentes. Después de los 33 años comenzaron a mermar, coincidiendo con tratamientos homeopáticos.

Al examen físico, se destacaba la alteración del esmalte dentario, distrofia hipertrófica de las 20 uñas, cromoniquia (Foto 2e), queratodermia plantar dolorosa y múltiples esteatocistomas de distribución generalizada.

El análisis molecular por secuenciación masiva de exoma clínico reveló en ambos casos una mutación en el gen KRT17 (p.Asn92Asp -c.274A>G) ya descripta en literatura (HGMD CM950728) 8 asociada a PC (figura 3ª – 3c). De esta forma pudo confirmarse en ellos el diagnóstico de PC y clasificarse específicamente como PC-17. Adicionalmente, se realizó el estudio molecular en la hermana melliza del paciente del caso 1, en quien no se encontraron mutaciones (Figura 3b). Se confirmaron los resultados del análisis re secuenciando el fragmento del gen por técnicas de secuenciación Sanger.8

Foto 1: Caso 1. Niño de 2 años y 3 meses de edad. a. alteración de la coloración, hiperqueratosis de las uñas de los pies. b. pápulas foliculares color piel en tronco. c. hiperqueratosis y cambio de coloración de las uñas de las manos.

Foto 2: Caso 2. Mujer de 44 años. a y d. esteatocistomas en región axilar y vulvar, b y c. múltiples quistes pilosebáceos de distribución generalizada.e: distrofia hipertrófica de las 20 uñas, cromoniquia.

FIgura 3: Análisis molecular del gen KRT17. Electroferogramas de la región del exón 1 que contiene la mutación c.274A>G (p.Asn92Asp). a. Paciente. b. Hermana melliza (sin mutación). c. Madre.

Discusión

La PC es una enfermedad que altera la calidad de vida de los pacientes, principalmente, a causa del dolor debido a la queratodermia palmoplantar y a la hiperqueratosis ungueal, con alteración en la marcha dificultando las actividades cotidianas. El paciente que presentamos, al igual que su madre, mostró una mutación en el gen que codifica la citoqueratina 17. La misma se expresa en varias estructuras epiteliales, especialmente en el lecho ungueal, el folículo piloso y las glándulas sebáceas, determinando los tejidos afectados. Esto explica la presencia de esteatocistomas múltiples, distribuidos a predominio de cara, tronco, axilas e ingle, con infecciones recurrentes.

Las alteraciones estéticas, el dolor ungueal y en la deambulación alteran la calidad de vida de nuestros pacientes.

El tratamiento debe estar orientado a contrarrestar el exceso de queratina de uñas, piel y mucosas, así como prevenir la aparición quistes de queratina en la epidermis, de ampollas, del dolor asociado a las ampollas y en las áreas hiperqueratósicas.14

Los tratamientos más utilizados y con mejores resultados para la distrofia ungueal son los mecánicos como el limado, y recortado, previo tratamiento con queratolíticos (urea al 20 %, y el ácido salicílico al 15%).13,14 En nuestros pacientes estos tratamientos ayudaron a disminuir las molestias y mejorar la apariencia estética.

La hiperqueratosis folicular puede tratarse con agentes queratolíticos y preparados con alfa-hidroxiácidos, como así también con retinoides tópicos y orales.13

Los esteatocistomas pueden ser tratados por incisión, drenaje o extirpación quirúrgica. También puede aplicarse una inyección intralesional de corticoides y antibióticos, cuando aparecen complicaciones infecciosas.13 En cuanto a la queratodermia palmoplantar se aconseja evitar el calor, la humedad excesivos, el sobrepeso y los traumatismos. El uso de emolientes (vaselina y lanolina); los queratolíticos (urea, ácido láctico, ácido salicílico) y los retinoides tópicos tienen efecto beneficioso.

Los retinoides tópicos o sistémicos si bien reducen la hiperqueratosis, también pueden causar adelgazamiento de la epidermis y formación de ampollas, ocasionando dolor y posibles complicaciones infecciosas .13 Se están reportando casos nuevos, en los que, la administración de toxina botulínica produce una marcada reducción en el dolor y la formación de ampollas, con un tiempo de respuesta de una semana y duración promedio de la efectividad de seis meses, sin efectos colaterales ni taquifilaxia. 16,17

En cuanto a los pacientes que presentamos, la madre (caso 2) recibió tratamientos con acitetrín, durante varios meses, con poca respuesta, siendo la remoción mecánica y la utilización de preparaciones magistrales con urea, ácido salicílico y colodión elástico las opciones con mejores resultados que le permitieron deambular con menos dolor.

El estudio molecular en nuestros pacientes reveló que la mutación causante de la enfermedad corresponde a una sustitución del aminoácido asparagina en la posición 92 por ácido aspártico (p.Asn92Asp) en el dominio 1A de la citoqueratina 17. Este dominio es altamente conservado y esta variante ya ha sido reportada en literatura asociada a PC-17 con presencia de esteatocistomas múltiples.8

En la actualidad se están desarrollando terapias génicas con potencial terapéutico, siendo prometedoras las estrategias por tratamiento con siRNA (small interference RNA).

Se están diseñando nuevas formas de administración y acceso a los queratinocitos para mejorar la eficacia y disminuir las contraindicaciones que implica la inyección de siRNA.18,19

Es por esto, que remarcamos la importancia del análisis molecular en la PC, ya que nos permite realizar un diagnóstico de certeza y clasificar la variante de nuestros pacientes en forma inequívoca para poder realizar un adecuado seguimiento y consejo genético. Adicionalmente, es necesario contar con información precisa sobre la mutación, para poder considerarla en los tratamientos de terapia génica dirigida.

Por ser una patología crónica y discapacitante, por el dolor al caminar y a veces espontáneo, por el “dolor ungueal” junto con la necesidad del cuidado diario para mejorar la hiperqueratosis, sumado a la alteración estética, se requiere de un seguimiento por un equipo multidisciplinario con dermatólogos, kinesiólogos, fisiatras, traumatólogos, especialistas en el manejo del dolor, y psicólogos, con el fin de mejorar la calidad de vida de nuestros pacientes.

Referencias

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